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Auf der Suche nach Mr. Right - Speed Dating bei der Chromatin-Remodellierung in lebenden Zellen

Wie reguliert eine Zelle den Zugang zu den Informationen, die auf ihrer DNA gespeichert sind? Wissenschaftler des DKFZ in Heidelberg und der Universität in Regensburg haben erstmals in lebenden Zellen die molekularen Maschinen untersucht, die das Genom organisieren und die Zugänglichkeit zur DNA kontrollieren. Eine Fehlregulation dieser "Chromatin Remodeler" kann die Zelldifferenzierung schwerwiegend beeinträchtigen und spielt bei der Entstehung von Leukämie und anderen Krebsarten eine wichtige Rolle.

Das menschliche Genom besteht aus langen DNA-Strängen, die um kleine Histonproteine gewickelt sind. Zwischen diesen globulären als Nukleosomen bezeichneten Komplexen befinden sich DNA-Bereiche, die frei von Proteinen sind und die Nukleosomen verbinden. Auf diese Weise bildet sich eine perlenkettenartige Struktur. Die Aktivierung eines Gens erfordert frei zugängliche DNA, d.h. wenn die entsprechende DNA im Nukleosom verdeckt wird, ist das Gen ausgeschaltet. So geben die Positionen der Nukleosomen das Auslesemuster der DNA vor: Die Information in der freien DNA zwischen zwei Nukleosomen ist eher zugänglich als DNA-Sequenzen, die in direktem Kontakt mit den Histon-Proteinen sind. Molekulare Maschinen, die Chromatin Remodeler, können unter Energieverbrauch Nukleosomen entlang der DNA-Kette verschieben. Während der Zellteilung etablieren sie das Auslesemuster auf der neu synthetisierten DNA und schalten später bestimmte Gene ein oder aus. Damit sind diese Maschinen ein wichtiger Teil des regulatorischen Netzwerks, das es der Zelle erlaubt, bestimmte Programme auszuwählen. Basierend auf ihrer weitgehend unveränderlichen genetischen DNA-Sequenzinformation können sich aus zunächst gleichartigen Zellen in einem Embryo unterschiedliche Typen wie Muskel-, Nerven- oder Hautzellen entwickeln, in denen völlig unterschiedliche Bereiche der DNA-Information abgelesen werden.
Wissenschaftler in der Arbeitsgruppe von Karsten Rippe am DKFZ haben zusammen mit Forschern der Arbeitsgruppe von Gernot Längst an der Universität Regensburg Chromatin Remodeler in lebenden Zellen untersucht. Sie fanden heraus, dass es in einem einzigen menschlichen Zellkern ungefähr eine Million dieser Remodellierungs-Komplexe gibt, die sich überraschend schnell bewegen. Aber wie finden sie "das richtige" Nukleosom? Ein bestimmter Remodeler bindet typischerweise nur zwischen einer Zehntel und einer Hundertstel Sekunde an ein Nukleosom, um sich dann sofort wieder abzulösen und das nächste Nukleosom zu testen. Dabei sucht er nach Nukleosomen, die bestimmte Eigenschaften haben, die die Bindung verstärken. Nur wenn Nukleosom und Remodeler wirklich gut zueinander passen und eine festere Bindung eingehen, bleibt der Remodeler einige Sekunden oder Minuten am Nukleosom hängen. In dieser Zeit schiebt er es an eine neue Position auf der DNA. Dann löst er sich wieder ab und sucht weiter.

In bestimmten Fällen, z.B. wenn DNA-Bereiche beschädigt sind, müssen bei der Reparatur an dieser Stelle Nukleosomen verschoben werden. Deshalb werden dort schnell genügend viele Remodeler benötigt. Weil in einem Zellkern rund eine Million dieser Komplexe ständig auf der Suche sind, brauchen sie nur ein paar Sekunden. Dann haben sie die Signale gefunden, die Nukleosomen in einem Bereich mit DNA-Schäden kennzeichnen. Dort sind sie dann aktiv - aber nur für eine Weile. Fabian Erdel, Doktorand am DKFZ und Erstautor der Studie formuliert dies so: "Chromatin Remodeler kommen und gehen, und man kann sie kaum an einer Stelle festhalten. Aber wenn sie gebraucht werden, sind sie sofort da." Eine Fehlregulation von Chromatin Remodelern in verschiedenen Krebsarten hängt mit einer falschen Interpretation epigenetischer Signale an Nukleosomen zusammen. Die nächste Herausforderung für das Verständnis der Funktion von Chromatin Remodelern ist es deshalb, die Signale zu entziffern, die Remodeler dazu bringen, an bestimmten Stellen aktiv zu werden und an anderen nicht.

nucleosome

Erdel, F., Schubert, T., Marth, C., Längst, G. & Rippe, K. (2010). Human ISWI chromatin-remodeling complexes sample nucleosomes via transient binding reactions and become immobilized at active sites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, published online 25 October 2010. Abstract | Reprint (1.4 MB) | Comment

Englische Version dieses Textes

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